據(jù)西北大學(xué)黨委宣傳部今天清晨通報(bào),，北京時(shí)間1月28日凌晨,，《自然》（Nature）雜志發(fā)表了西北大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部功能基因組學(xué)研究組嚴(yán)健教授團(tuán)隊(duì)及其合作者的最新研究成果《系統(tǒng)解析非編碼DNA突變對(duì)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的影響》,，在國(guó)際上首次公布了該團(tuán)隊(duì)成功利用SNP-SELEX技術(shù),，分析人類基因組中95886個(gè)常見的非編碼位點(diǎn)突變對(duì)270個(gè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)結(jié)合的影響,，研究結(jié)果為揭示2型糖尿病等復(fù)雜疾病的遺傳機(jī)制提供了重要的理論依據(jù),，是后基因組時(shí)代的一項(xiàng)突破性研究進(jìn)展,。SNP-SELEX技術(shù)為全面,、快速解析代謝疾病,、癌癥等遺傳疾病的分子機(jī)理，尋找診斷,、治療的靶標(biāo)提供了新的思路與策略,。
這是西北大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部自成立以來的首篇Nature雜志論文,，也是以西北大學(xué)為第一作者單位在Nature和Science正刊發(fā)表的第16篇論文，是西北大學(xué)科學(xué)研究多點(diǎn)突破的標(biāo)志性成果,。
一般來說,，人與人之間在基因組DNA序列上存在約千分之一甚至更小的差異，這些差異往往導(dǎo)致了個(gè)體間遺傳性狀的差別,。比如,，在同樣生活環(huán)境下，有的個(gè)體患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高,。目前的遺傳學(xué)研究主要利用全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）尋找與復(fù)雜遺傳疾病關(guān)聯(lián)的基因位點(diǎn),，但GWAS在找到基因序列差異與疾病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的時(shí)候，并不能同時(shí)反映出這種關(guān)聯(lián)背后的原理,，這就阻礙了我們從關(guān)聯(lián)中尋找預(yù)防和治療這些疾病的分子靶標(biāo),，成為一直困擾遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)研究者的一大難題。
《系統(tǒng)解析非編碼DNA突變對(duì)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的影響》以遺傳研究已有基礎(chǔ)較為豐富的2型糖尿病為基礎(chǔ),，從已知與該病關(guān)聯(lián)的突變?nèi)胧?，以高通量手段揭示了大量突變?cè)诜肿铀降纳飳W(xué)功能，并驗(yàn)證了部分突變引起細(xì)胞代謝變化的原理,，為2型糖尿病的臨床治療提供了重要的理論基礎(chǔ),。論文共同通訊作者之一、第一作者嚴(yán)健說：“之前的類似研究都是以單個(gè)或幾個(gè)突變作為對(duì)象,，這樣要完全了解2型糖尿病這樣同時(shí)受到幾百上千個(gè)突變影響的復(fù)雜疾病,，在短時(shí)間內(nèi)是無法完成的，大大阻礙了開發(fā)治療手段的進(jìn)程,。而這項(xiàng)研究一下子就解決了近10萬個(gè)突變的分子機(jī)制問題,，是一項(xiàng)重大突破?！?/p>
任兵表示：“目前我們的研究只包含了270個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的SNP-SELEX數(shù)據(jù),，相比人類基因組中存在的1200-2000個(gè)轉(zhuǎn)錄因子還僅僅是一小部分。因此,，我們的研究還會(huì)繼續(xù),，期待能夠全面了解非編碼SNP的分子功能?！?/p>
嚴(yán)健同時(shí)介紹：“以此為基礎(chǔ),，我們相信類似的研究手段可以進(jìn)一步擴(kuò)展到其他遺傳疾病的研究中，包括腸癌,、前列腺癌等,，將對(duì)解釋這類疾病的遺傳特性，找到臨床診斷的分子標(biāo)記物等工作,，都具有建議和指導(dǎo)作用,?！?/p>
該研究所產(chǎn)生的這些數(shù)據(jù)在后GWAS時(shí)代，對(duì)于揭示突變位點(diǎn),，尤其是非編碼突變的分子機(jī)理,，以及疾病的遺傳模型有著重要的意義。
據(jù)了解,，嚴(yán)健帶領(lǐng)的功能基因組研究團(tuán)隊(duì)自2018年建立以來,，在非編碼基因組功能方向的研究取得了一系列重大突破。此前,，嚴(yán)健還以通訊作者身份在《自然方法》（Nature Methods）、《自然通訊》（Nature Communications）,、《核酸研究》（Nucleic Acids Research）等國(guó)際知名期刊發(fā)表論文多篇,。
該成果由中國(guó)西北大學(xué)、美國(guó)路德維西癌癥研究所（任兵教授團(tuán)隊(duì),，本文共同通訊作者）,、瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院（Jussi Taipale教授團(tuán)隊(duì)，本文共同通訊作者）等單位合作完成,。論文共同第一作者為西北大學(xué)嚴(yán)健教授,、美國(guó)加州大學(xué)圣迭戈分校邱耘疆博士、巴西帕拉聯(lián)邦大學(xué)的André M Ribeiro dos Santos博士,。通訊作者為嚴(yán)健,、任兵、Jussi Taipale教授,。
近年來,，西北大學(xué)在持續(xù)推進(jìn)“一院一策”改革的基礎(chǔ)上，逐步打破學(xué)科邊界,，圍繞學(xué)科交叉融合,，促進(jìn)學(xué)術(shù)協(xié)同創(chuàng)新，加快論證推進(jìn)相關(guān)學(xué)科大部的建立,。生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部作為學(xué)校首家學(xué)部制試點(diǎn)單位,，立足“大健康”學(xué)科集群，凝練和突出生物與醫(yī)學(xué)學(xué)科優(yōu)勢(shì)特色,，構(gòu)建跨學(xué)科創(chuàng)新團(tuán)隊(duì),，建設(shè)大平臺(tái)、承擔(dān)大項(xiàng)目,、產(chǎn)出大成果,，逐步形成了面向國(guó)家需求、服務(wù)區(qū)域發(fā)展,、彰顯西大特色的“大健康”學(xué)科內(nèi)涵式發(fā)展新路徑,。
鏈接：什么是全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）,？
全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）是廣泛用于尋找復(fù)雜遺傳疾病關(guān)聯(lián)基因的重要手段。目前,，全世界范圍內(nèi)已開展了4000多項(xiàng)GWAS研究,，發(fā)現(xiàn)了超過10萬個(gè)與各種疾病以及重要生理性狀關(guān)聯(lián)的基因位點(diǎn)。
但GWAS在找到基因序列差異與疾病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的時(shí)候,，并不能同時(shí)反映出這種關(guān)聯(lián)背后的原理,，這就阻礙了我們從關(guān)聯(lián)中尋找預(yù)防和治療這些疾病的分子靶標(biāo)，成為一直困擾遺傳學(xué)和醫(yī)學(xué)研究者的一大難題,。
近年來,，越來越多的研究表明，這些疾病風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)大部分位于基因組非編碼區(qū)域,，它們并不會(huì)改變蛋白質(zhì)的序列與結(jié)構(gòu),，而可能在基因表達(dá)調(diào)控上發(fā)揮作用。例如這些突變位點(diǎn)能夠改變一些序列特異性結(jié)合蛋白與DNA結(jié)合的親和力,，從而影響下游目標(biāo)基因的調(diào)控作用,。但是，搞清楚一個(gè)位點(diǎn)突變的分子機(jī)理往往需要大量的時(shí)間和人力投入,，單個(gè)突變一般需要有經(jīng)驗(yàn)的研究組2-3年的時(shí)間完成,，而且實(shí)驗(yàn)室之間、實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)之間的差異還會(huì)干擾數(shù)據(jù)之間的可比性,?？紤]到目前已積累超過10萬個(gè)疾病關(guān)聯(lián)位點(diǎn)，而且GWAS還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有到達(dá)平臺(tái)期出現(xiàn)飽和,，隨著研究手段的進(jìn)一步改進(jìn),，這樣的位點(diǎn)還會(huì)越來越多。因此亟需開發(fā)一種可以高通量,、系統(tǒng)性的辦法來研究這些突變位點(diǎn)的分子功能,。
原文鏈接：http://wenhui.whb.cn/zhuzhanapp/jjl/20210128/390144.html
