北京時間1月28日凌晨,，《自然》（Nature）雜志發(fā)表了西北大學生命科學與醫(yī)學部功能基因組學研究組嚴健教授團隊及其合作者的最新研究成果《系統(tǒng)解析非編碼DNA突變對轉(zhuǎn)錄因子結合的影響》，在國際上首次公布了該團隊成功利用SNP-SELEX技術,，分析人類基因組中近10萬個常見的非編碼位點突變對270個轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)結合的影響,。
研究成果為揭示2型糖尿病等復雜疾病的遺傳機制提供了重要的理論依據(jù),，是后基因組時代的一項突破性研究進展。SNP-SELEX技術為全面,、快速解析代謝疾病,、癌癥等遺傳疾病的分子機理，尋找診斷,、治療的靶標提供了新的思路與策略,。
從HT-SELEX到SNP-SELEX技術8年的沉淀與改進。2013年,，嚴健在JussiTaipale教授指導下發(fā)明了HT-SELEX技術,，通過在體外表達純化DNA結合蛋白，與人工合成的長度為40bp隨機序列DNA片段結合,，再經(jīng)過多輪緩沖液的清洗去除非特異性結合,，最后洗脫結合力強的DNA,，經(jīng)過高通量測序計數(shù)，定量分析轉(zhuǎn)錄因子的DNA序列結合特異性,。
由HT-SELEX技術所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可以用于生成位置權重矩陣模型（PWM）,，該模型被廣泛應用于預測轉(zhuǎn)錄因子能否與某DNA序列片段相結合。但經(jīng)過對比發(fā)現(xiàn),，在預測SNP對于轉(zhuǎn)錄因子結合力影響時,，PWM的效果并不理想，尤其是一些位于低親和力結合位點的SNP,。
為了擺脫對預測模型的依賴,，在實驗水平直接分析SNP對轉(zhuǎn)錄因子的影響，嚴健,、任兵,、Jussi Taipale教授于2015年再次聯(lián)合提出改進HT-SELEX方法：在合成長度為40bp配體DNA時，不再使用隨機序列的DNA,，而以包含待研究的SNP及其附近的基因組序列取而代之,，再利用HT-SELEX實驗進行分析。研究團隊利用該方法,，定量分析了270個轉(zhuǎn)錄因子,，在與95,886個非編碼SNP結合時，不同等位基因序列（allele）與其結合強弱的差異,，并記錄了量化這些差異的大量數(shù)據(jù),。這些數(shù)據(jù)為解釋疾病機理提供了重要的理論依據(jù)。
類似的研究手段可以進一步擴展到其他遺傳疾病的研究中,。以2型糖尿病風險位點SNP rs7118999為例,，研究團隊發(fā)現(xiàn)該位點可以影響轉(zhuǎn)錄因子HLF結合，并通過染色質(zhì)長距離相互作用參與APOC3基因的表達調(diào)控,，調(diào)節(jié)血脂水平,。
“之前的類似研究都是以單個或幾個突變作為對象，這樣要完全了解2型糖尿病這樣同時受到幾百上千個突變影響的復雜疾病,，在短時間內(nèi)是無法完成的,，大大阻礙了開發(fā)治療手段的進程。而這項研究一下子就解決了近10萬個突變的分子機制問題,，是一項重大突破,。”嚴健說道,。
該研究所產(chǎn)生的這些數(shù)據(jù)在后GWAS時代,，對于揭示突變位點，尤其是非編碼突變的分子機理,，以及疾病的遺傳模型有著重要的意義,。
任兵表示：“目前我們的研究只包含了270個轉(zhuǎn)錄因子的SNP-SELEX數(shù)據(jù),，相比人類基因組中存在的1200-2000個轉(zhuǎn)錄因子還僅僅是一小部分。因此,，我們的研究還會繼續(xù),，期待能夠全面了解非編碼SNP的分子功能?！?/p>
嚴健介紹到：“以此為基礎,，我們相信類似的研究手段可以進一步擴展到其他遺傳疾病的研究中，包括腸癌,、前列腺癌等,，將對解釋這類疾病的遺傳特性，找到臨床診斷的分子標記物等工作都具有建議和指導作用,?！?/p>
嚴健帶領的功能基因組研究團隊自2018年建立以來，在非編碼基因組功能方向的研究取得一系列重大突破,。此前,，嚴健還以通訊作者身份在《自然方法》（Nature Methods）、《自然通訊》（Nature Communications）,、《核酸研究》（Nucleic Acids Research）等國際知名期刊發(fā)表論文多篇,。
為了方便其他研究人員使用這些實驗數(shù)據(jù)，文章中的所有SNP-SELEX結果可以通過GVAT網(wǎng)頁公開訪問（https://renlab.sdsc.edu/GVATdb/ ）,。研究人員在該網(wǎng)頁內(nèi)輸入感興趣的轉(zhuǎn)錄因子名字或者SNP的rsID,，便可快速找到與其相互作用的SNP或者轉(zhuǎn)錄因子，以及它們之間的量化影響,。
該成果是西北大學生命科學與醫(yī)學部自成立以來的首篇Nature雜志論文,，也是以西北大學為第一作者單位在Nature和Science正刊發(fā)表的第16篇論文,，是學?？茖W研究多點突破的標志性成果。
近年來,，西北大學在持續(xù)推進“一院一策”改革的基礎上,，逐步打破學科邊界，圍繞學科交叉融合,，促進學術協(xié)同創(chuàng)新,，加快論證推進相關學科大部的建立。生命科學與醫(yī)學部作為學校首家學部制試點單位,，立足“大健康”學科集群,，凝練和突出生物與醫(yī)學學科優(yōu)勢特色，構建跨學科創(chuàng)新團隊,，建設大平臺,、承擔大項目,、產(chǎn)出大成果，逐步形成了面向國家需求,、服務區(qū)域發(fā)展,、彰顯西大特色的“大健康”學科內(nèi)涵式發(fā)展新路徑。
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