“人造血”或“血液代用品”,，醫(yī)學(xué)上稱之為“人紅細(xì)胞代用品”,，是從根本上緩解我國“血荒”危機的一種有效手段,，也是一項國際性科技難題,。西安血氧生物技術(shù)有限公司/西北大學(xué)國家微檢測工程技術(shù)研究中心血氧液研發(fā)團隊,，堅持攻關(guān)廿載，最終在人紅細(xì)胞代用品研究上取得了關(guān)鍵性突破,。

近日,，西安血氧生物技術(shù)有限公司（以下簡稱血氧生物）/西北大學(xué)國家微檢測工程技術(shù)研究中心（以下簡稱國微中心）血氧液研發(fā)團隊在人紅細(xì)胞代用品研究方向上取得關(guān)鍵性突破。該團隊成功解決了紅細(xì)胞代用品研發(fā)過程中的關(guān)鍵性技術(shù)難題,；生產(chǎn)出國內(nèi)外功能更近似人天然紅細(xì)胞的替代品,；產(chǎn)品質(zhì)量整體達(dá)到國際先進(jìn)水平，關(guān)鍵指標(biāo)國際領(lǐng)先,。

另外,，該產(chǎn)品經(jīng)國家新藥安全性評價中心評價研究，完成了包括猴等動物的全部臨床前安全性評價,，其結(jié)論支持該紅細(xì)胞代用品進(jìn)入I期臨床,。

這是創(chuàng)新藥物研發(fā)過程中一個里程碑式的節(jié)點。同時,，利用猴和犬等動物模擬交通事故失血和術(shù)中犬出血的緊急輸血救治,，證明產(chǎn)品有效。

產(chǎn)品具有與天然人紅細(xì)胞類似的攜氧功能,，同時還有以下幾方面獨特的優(yōu)勢,。

“萬用”血型：不受血型限制，無需配型,，隨需隨用,，適用包括“熊貓血型”在內(nèi)的幾乎所有血型的人群輸血。

安全性可靠：已建立的工藝技術(shù)及質(zhì)量安全管理體系有效避免了病毒等病原微生物的感染風(fēng)險,。

保存期較長：該研發(fā)產(chǎn)品相對于天然紅細(xì)胞35天的保存期,，可穩(wěn)定保存1年以上。

產(chǎn)品供應(yīng)充足：因制造的原料來源廣泛,，通過大規(guī)模制備,，可做到理論上或相對的充足供應(yīng)。

這些優(yōu)勢為產(chǎn)品的臨床研究和成功上市奠定了堅實的基礎(chǔ),。未來,，其有望為緩解我國臨床血液短缺的現(xiàn)狀，提供一種突破性創(chuàng)新藥物和全新的治療手段,。

研發(fā)具有重要現(xiàn)實意義

人,，是血肉之軀、血與生命的有機體,。

隨著現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展,，世界上一些發(fā)達(dá)國家的科學(xué)家探索研發(fā)一種以動物或人的血紅蛋白為原料,，通過聚合或修飾形成具有攜氧、釋氧和擴容功效,，可替代紅細(xì)胞及時向缺血組織器官供氧的生物藥物,，即血氧液，又稱人紅細(xì)胞代用品,、血液代用品,、人造血或血紅蛋白氧載體（HBOCs），目的是挽救失血者的生命,。

我國民眾受傳統(tǒng)觀念的影響,，認(rèn)為“血者，水谷之精氣也”“身體發(fā)膚受之父母”“父精母血不可棄也”,，獻(xiàn)血率較低。據(jù)2020年6月14日“世界獻(xiàn)血日”公布的數(shù)據(jù),，2019年我國獻(xiàn)血率雖大幅上升,，但仍僅為1.12%，不足發(fā)達(dá)國家的1/4,，由此導(dǎo)致我國平均每人每年血液使用量僅為3.57毫升,，遠(yuǎn)低于全球平均水平，不足發(fā)達(dá)國家的1/10（歐洲發(fā)達(dá)國家為每人每年40毫升）,。

這種供需矛盾直接導(dǎo)致我國血液短缺,、臨床可供使用的血量匱乏，經(jīng)常性,、季節(jié)性,、區(qū)域性發(fā)生血液短缺危機。這表現(xiàn)在五個方面,。

一是平時醫(yī)院“血荒”頻發(fā),。因血液儲備不足，臨時取消或延遲手術(shù)的情況時有發(fā)生,，有時醫(yī)院甚至要求患者直系親屬提供無償獻(xiàn)血證明才能用血,。

二是每遇重大災(zāi)害就血源告急。我國地域遼闊,，地震等自然災(zāi)害頻發(fā),，受血庫儲備及配型限制，災(zāi)害發(fā)生時現(xiàn)場血液保障十分困難,。

三是戰(zhàn)略血源儲備困難,。受紅細(xì)胞保存期不超過35天的限制，維持一定數(shù)量的血液儲備變得異常困難,，這是國家應(yīng)急保障戰(zhàn)略儲備亟須解決的重大課題,。世界其他國家也面臨同樣的問題,。

四是血液安全形勢嚴(yán)峻。除量的問題外,，血源質(zhì)的問題也不容忽視,。常規(guī)獻(xiàn)血中艾滋病、乙肝,、丙肝等病毒經(jīng)血液傳播事件時有發(fā)生,，血液安全面臨挑戰(zhàn)，目前的醫(yī)療條件下做到完全避免尚不現(xiàn)實,。

五是自新冠肺炎疫情暴發(fā)以來,，“血荒”問題加劇。以非重災(zāi)區(qū)浙江省為例,，出于對被感染的恐懼,，獻(xiàn)血者愈發(fā)減少，獻(xiàn)血成功率下降60%,，紅細(xì)胞供應(yīng)總量下降65%,，使原本就緊張的血液供應(yīng)變得更加緊張。

由此可以預(yù)見,，在未來相當(dāng)長的一段時期內(nèi),，僅靠無償獻(xiàn)血模式很難擺脫醫(yī)療機構(gòu)血液短缺的困境。

“因此,，依靠最新科學(xué)理論與方法研究生產(chǎn)人造紅細(xì)胞代用品,，也就是俗稱的‘人造血’或‘血液代用品’，是從根本上緩解我國‘血荒’危機的一種有效途徑,?！?血氧生物/國微中心的技術(shù)專家如是說。

這的確是一項國際性科技難題,。但在研究人員看來,，攻克這一領(lǐng)域的科學(xué)與技術(shù)難題，并研發(fā)出擁有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品,，對于一個擁有14億人口的大國而言,，其在保護國防戰(zhàn)略安全和老百姓的生命健康方面不僅重要，還具有緊迫性,。

取得階段性多項成果

在科技部“863計劃”“重大新藥創(chuàng)制”“重點研發(fā)計劃”等重大專項的多年連續(xù)支持下,，借助國微中心這一孵化基地搭建的紅細(xì)胞代用品研發(fā)平臺，該研發(fā)團隊組建了以留學(xué)歸國人員為主,、國內(nèi)規(guī)模最大的研發(fā)團隊,，成立了專門從事人紅細(xì)胞代用品研發(fā)的高科技企業(yè)——血氧生物。

他們歷經(jīng)20年的艱難攻關(guān),，相繼解決了國際上同類產(chǎn)品存在的有效釋氧和血壓升高等難題,，建立了穩(wěn)定,、可控和完整的生產(chǎn)工藝以及質(zhì)量控制體系，產(chǎn)能滿足I期臨床要求,。其產(chǎn)品質(zhì)量整體達(dá)到國際先進(jìn)水平,，關(guān)鍵指標(biāo)國際領(lǐng)先。

為了驗證產(chǎn)品的有效性,，研發(fā)團隊模擬臨床手術(shù)和院外大出血的緊急救治,，聯(lián)合軍事醫(yī)學(xué)研究院和四川大學(xué)華西醫(yī)院等單位建立大鼠、犬和猴等相關(guān)動物模型,，證實產(chǎn)品有效,，作為救命藥在沒有紅細(xì)胞或合適血型的緊急情況下可成功挽救生命。尤其是對大鼠進(jìn)行300%的換血,，即相當(dāng)于把大鼠自身的血用血氧液產(chǎn)品替換三遍,，在體內(nèi)自身紅細(xì)胞僅剩5%左右、其余都是血氧液產(chǎn)品的情況下,，大鼠仍可存活至少12小時以上,。

上述試驗結(jié)果充分證明了血氧液可有效替代人紅細(xì)胞向缺血組織器官供氧，并且維持機體的正常效能,。

這也是血氧生物研發(fā)團隊歷經(jīng)20年持續(xù)攻關(guān)所取得的階段性成果,。

研發(fā)團隊展示的相關(guān)試驗數(shù)據(jù)顯示,，血氧生物研發(fā)的血氧液產(chǎn)品是目前國內(nèi)外已報道的功能更接近人紅細(xì)胞的創(chuàng)新生物藥物,，具有類似天然人紅細(xì)胞的攜氧和運輸二氧化碳的功能。其氧親和力（評估產(chǎn)品攜氧供氧的核心指標(biāo)）與天然紅細(xì)胞接近,，同時具有較強的排出二氧化碳的功能和抗氧化能力,。

據(jù)該團隊相關(guān)專家介紹，國外該類產(chǎn)品有的氧親和力遠(yuǎn)低于人紅細(xì)胞的氧親和力,，造成肺部結(jié)合氧的效率不高,，同時在體內(nèi)釋氧過快，引起血管收縮及氧化應(yīng)激,。而有的產(chǎn)品氧親和力遠(yuǎn)高于人紅細(xì)胞,，與氧的結(jié)合力過強，在體內(nèi)基本不釋氧,，同時也不具備天然紅細(xì)胞將二氧化碳排出體外的功能,。

眾所周知，藥物安全性是藥物進(jìn)入臨床的首要考量因素,。

國家新藥安全性評價中心經(jīng)臨床前安全性評價研究,，給出了血氧液試驗結(jié)論——“在動物最大允許劑量下產(chǎn)品安全，各項指標(biāo)無臨床意義上的毒性改變,，支持進(jìn)入I期臨床研究”,。 這對于動物源的生物制品安全性而言至關(guān)重要,。

在醫(yī)藥界，這是創(chuàng)新藥物研發(fā)過程中的一個里程碑式的節(jié)點,，同時也標(biāo)志著血氧液申報臨床研究關(guān)鍵難點被攻克,。

更令人鼓舞的是，國外同類產(chǎn)品在研發(fā)過程中遇到或出現(xiàn)的諸如自由基氧化損傷,、血紅蛋白引發(fā)腎損傷,、血管收縮引發(fā)血壓升高等不良反應(yīng)，在該產(chǎn)品的安全性評價研究中均未出現(xiàn),。

據(jù)了解,，該血氧液產(chǎn)品擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)，關(guān)鍵核心技術(shù)已獲得國家授權(quán)發(fā)明專利17項,，其中國防專利6項,，形成了專利集群保護壁壘。

為什么用豬血作為原料

為什么用豬血紅蛋白作為研發(fā)原料,，而不是?；蚱渌麆游镌吹难?/p>

早在上世紀(jì)中期,，美國,、日本等國曾開發(fā)純化學(xué)攜氧劑，開啟了純化學(xué)物質(zhì)時代,。1989年,，這類產(chǎn)品獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，但因出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng),，于1994年退出市場,。

據(jù)血氧生物研發(fā)專家介紹，多家美國企業(yè)以牛血紅蛋白或過期人血紅蛋白為原料,，用不同的技術(shù)制備紅細(xì)胞代用品,，包括用戊二醛、棉子糖,、雙阿司匹林,、PEG修飾、脂質(zhì)體包埋等技術(shù),。

其中,，進(jìn)展最快、技術(shù)相對成熟的是美國HBO2公司（原Biopure公司）生產(chǎn)的Hemopure,。該制品以牛血紅蛋白為原料,，利用戊二醛聚合而成。

該產(chǎn)品在美國完成了1700多例臨床治療研究,。FDA批準(zhǔn)其可用于人道同情治療,，即在尊重傷,、患者意愿前提下或需要輸血又沒有兼容的血液可提供的條件下，經(jīng)患者申請,、醫(yī)生同意,，可以使用該產(chǎn)品進(jìn)行輸血治療。美國,、澳大利亞等國已有多例治療成功的報道,。同時，該制品已獲批在南非,、俄羅斯上市,，用于輸血的緊急救治。

血氧生物研發(fā)團隊借鑒國際上已有的成功經(jīng)驗,，通過對豬,、牛、人血紅蛋白氨基酸序列對比研究,，發(fā)現(xiàn)豬,、人血紅蛋白的?琢和β亞基相似度分別達(dá)到 84%和86%，豬和人血紅蛋白的氧親和力及生物調(diào)節(jié)機制也更為接近,。

“另外,，我國是生豬養(yǎng)殖大國，豬血來源廣泛且價格低廉,，符合大規(guī)模生產(chǎn)對原料保障和生產(chǎn)成本的要求,。”“同時,，選擇國際上已被證明先進(jìn),、可靠和成熟的戊二醛聚合技術(shù)用于血紅蛋白的聚合效果更好,?！痹撗邪l(fā)團隊的專家解釋道。

成功背后的四大密碼

血氧生物研發(fā)團隊的專家在中試生產(chǎn)線車間外,，詳細(xì)講解了20年來所做的各項工作,。他們一步步突破關(guān)鍵性技術(shù)難題，在探索,、掌握,、獲得血紅蛋白純化、病毒滅活,、聚合技術(shù),、還原技術(shù)、儲存技術(shù)等17項國家授權(quán)發(fā)明專利的基礎(chǔ)上,，研發(fā)并建立起從原料制備到紅細(xì)胞代用品生產(chǎn)的一整套完整技術(shù)和工藝,。同時,，他們還通過建立全套質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)控體系解決了工業(yè)化穩(wěn)定生產(chǎn)的難題。其生產(chǎn)能力達(dá)到國家藥物臨床申報和開展I期臨床試驗的相關(guān)要求,。

據(jù)介紹,，研發(fā)團隊目前正在進(jìn)行I期臨床研究申報所需的一些程序性試驗和申報準(zhǔn)備工作，包括藥學(xué),、藥理毒理等資料,，完善臨床申報所需文件；并積極與國家藥監(jiān)局溝通,、咨詢此類創(chuàng)新生物藥物的申報要求,。

血氧生物取得上述成果的秘訣是什么？

血氧生物/國微中心的首席科學(xué)家解釋說,，他們研發(fā)血氧液的四個正確理念,，是成功的密碼。

一是產(chǎn)品定位準(zhǔn)確,。從確定研發(fā)方向和目標(biāo)開始,，產(chǎn)品就明確定位是一種救命藥，用于失血患者的緊急救治,，挽救由于缺血,，但又沒有可用的紅細(xì)胞而生命垂危的患者或傷員。

二是在國際上釋氧理論存在爭議的情況下,，本著與天然紅細(xì)胞接近的設(shè)計理念,，開發(fā)出接近人紅細(xì)胞釋氧效能的產(chǎn)品。

三是產(chǎn)品設(shè)計合理,。在自主創(chuàng)新的前提下,，借鑒國外同類產(chǎn)品的成功經(jīng)驗及教訓(xùn)，形成了具有自身特色的技術(shù)路線,，明確產(chǎn)品性能指標(biāo)和主攻方向,，避免了設(shè)計和技術(shù)上的先天不足，體現(xiàn)出后發(fā)優(yōu)勢,。

四是臨床適應(yīng)癥設(shè)計方面發(fā)揮產(chǎn)品在紅細(xì)胞不可得或不可用情況下的橋梁作用,，為后續(xù)治療爭取更多寶貴的時間。

除此之外,，中國國情的三大優(yōu)勢對產(chǎn)品的研發(fā)也起到了至關(guān)重要的推動作用,。

一是市場的剛需優(yōu)勢。對照發(fā)達(dá)國家的獻(xiàn)血率,，我國臨床血液缺口依然巨大,。需求就是導(dǎo)向，紅細(xì)胞代用品在我國具有巨大的市場需求，這和美國等發(fā)達(dá)國家不同,。

二是“集中力量辦大事”的優(yōu)勢,。在科技部創(chuàng)新政策和經(jīng)費的大力支持下，紅細(xì)胞代用品攻關(guān)目前已經(jīng)形成全國一盤棋,。由該團隊牽頭,，聯(lián)合了軍事科學(xué)院、軍事醫(yī)學(xué)研究院,、四川大學(xué)華西醫(yī)院,、空軍軍醫(yī)大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院輸血所,、西北大學(xué)等國內(nèi)這一領(lǐng)域的優(yōu)勢科研力量,，圍繞本項目開展了聯(lián)合攻關(guān)，體現(xiàn)了“集中力量辦大事”的優(yōu)勢,。

三是國家政策導(dǎo)向的優(yōu)勢,。紅細(xì)胞代用品作為國家戰(zhàn)略性資源，一直得到相關(guān)部門的高度重視和持續(xù)的經(jīng)費支持,。紅細(xì)胞代用品作為創(chuàng)新型生物藥,，也將受益于國家在新藥創(chuàng)新領(lǐng)域出臺的多項激勵政策。

正是基于上述技術(shù)層面和國情方面的優(yōu)勢,，血氧液才能在我國率先取得成功,。

“完成I期臨床研究，并做好Ⅱ期臨床申報前準(zhǔn)備工作,?！痹搱F隊科學(xué)家透露了下一步產(chǎn)品研發(fā)推進(jìn)計劃，并充滿信心地表示,，“現(xiàn)在可預(yù)見的技術(shù)難題都已得到解決,。盡管不排除臨床試驗中個別未知的困難，但基本可控,，總體來說技術(shù)風(fēng)險已大大降低,。”

Ⅱ期臨床研究主要是證實產(chǎn)品的療效和臨床價值,。前期模擬交通事故和術(shù)中大出血緊急救治建立的犬和猴等動物試驗結(jié)果表明,，在嚴(yán)重失血的情況下,，使用血氧液產(chǎn)品后缺氧癥狀快速消失,，迅速恢復(fù)到正常狀態(tài)，證實產(chǎn)品有效,。因此,，他們對產(chǎn)品順利通過Ⅱ期臨床研究很有信心。

特別是國家藥品監(jiān)督管理局2020年頒布了藥品加快上市的新程序,，大大縮短了這類藥物上市的時間,。對于藥物臨床試驗期間,，用于防治嚴(yán)重危及生命或嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾病，且尚無有效防治手段或與現(xiàn)有治療手段相比有足夠證據(jù)表明具有明顯臨床優(yōu)勢的創(chuàng)新藥或改良型新藥等,，可以在Ⅱ期臨床研究中申請突破性治療藥物,，有條件上市。這一新政對研發(fā)團隊是極大的鼓舞,。

團隊負(fù)責(zé)人表示,，在研發(fā)過程中，血氧生物始終秉承著“為每一位因失血而處于生死關(guān)頭的人帶來生的希望”這一理念,。盡管創(chuàng)新成果在實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化的路上還會有難點,、堵點，但是寒冬已過,， 春花爛漫已近,。

原文鏈接：http://news.sciencenet.cn/sbhtmlnews/2021/3/361155.shtm