近日,，西北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后郭媛婷及其合作者在蝙蝠抗冠狀病毒的起源機(jī)制方面取得新進(jìn)展,。

該研究成果近日以“Pleiotropy of positive selection in ancient ACE2 suggests an alternative hypothesis for bat-specific adaptations to host coronaviruses”為題發(fā)表在PNAS《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》期刊上,。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE2）是新冠病毒SARS-CoV-2侵入細(xì)胞的主要受體,，而它原本的功能主要起到調(diào)節(jié)心率和血壓的作用,。而有趣的是,，ACE2兩種功能之間存在著緊密聯(lián)系,，例如,，SARS-CoV-2感染的倉(cāng)鼠和新冠重癥患者通常都會(huì)出現(xiàn)心臟損傷,，如心律失常,、心力衰竭等。

蝙蝠是哺乳動(dòng)物中唯一能真正飛行的類(lèi)群,，同時(shí)也被稱(chēng)為“天然病毒庫(kù)”,。它們演化出了一系列與ACE2兩個(gè)功能都密切相關(guān)的適應(yīng)性表型,。一方面，飛行能力的起源和演化促使蝙蝠的心臟功能變強(qiáng),，心率調(diào)控能力增加,。另一方面，盡管攜帶了多種可以引起人類(lèi)傳染病的冠狀病毒,，但是蝙蝠自身很少或不會(huì)表現(xiàn)出患病的明顯癥狀,。這些現(xiàn)象提示著，蝙蝠共同祖先ACE2可能經(jīng)歷了自然選擇作用,，影響了與蝙蝠飛行和抗冠狀病毒相關(guān)的兩種功能,。

為了驗(yàn)證上述假說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)檢測(cè)了蝙蝠祖先枝系上ACE2的選擇壓力情況,，發(fā)現(xiàn)蝙蝠祖先ACE2（AncBat-ACE2）確實(shí)存在顯著的正選擇信號(hào),，并且鑒定出了10個(gè)受到正選擇的氨基酸位點(diǎn)。為了驗(yàn)證這些正選擇位點(diǎn)的功能效應(yīng),，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)重建蝙蝠祖先的ACE2蛋白,，以及改變祖先序列中的正選擇位點(diǎn)的突變體（AncBat-ACE2-mut）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，與突變體（AncBat-ACE2-mut）相比,，蝙蝠祖先ACE2（AncBat-ACE2）具有顯著更強(qiáng)的酶活性。

同時(shí),，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步驗(yàn)證ACE2在蝙蝠祖先枝系上所受選擇壓力對(duì)心臟功能的影響,，利用心臟特異表達(dá)的腺相關(guān)病毒（AAV9）分別將AncBat-ACE2和AncBat-ACE2-mut轉(zhuǎn)染至小鼠心臟中，并對(duì)這些小鼠進(jìn)行運(yùn)動(dòng)疲勞測(cè)試,。發(fā)現(xiàn)攜帶AncBat-ACE2的小鼠比攜帶AncBat-ACE2-mut的小鼠的心率調(diào)節(jié)能力和運(yùn)動(dòng)能力都顯著更強(qiáng),。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用感染實(shí)驗(yàn)分別檢測(cè)了AncBat-ACE2和AncBat-ACE2-mut與新冠病毒SARS-CoV-2的親和性，發(fā)現(xiàn)相較于AncBat-ACE2-mut,，AncBat-ACE2與SARS-CoV-2的親和力顯著更低,。

研究表明，自然選擇對(duì)蝙蝠祖先ACE2兩種功能造成了影響,，提示著蝙蝠的飛行演化與抗冠狀病毒之間的協(xié)同演化關(guān)系,，該結(jié)果為蝙蝠如何進(jìn)化出防御冠狀病毒的機(jī)制提供了新的理解。

郭媛婷,、中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所蔣繼濱以及昆明醫(yī)科大學(xué)喬冠榮為論文共同第一作者,。中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所劉振研究員和昆明醫(yī)科大學(xué)鄭昌博副教授為論文通訊作者。 西北大學(xué)為第一單位,。

郭媛婷目前在西北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院齊曉光教授團(tuán)隊(duì)從事靈長(zhǎng)類(lèi)行為與進(jìn)化基因組學(xué)等方面的研究,。

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